常识方针： 了解新药开发的根本思路、办法以及新技术 学习方针 了解有机药物化学结构润饰的根本原理和氨甲化、 醚化及药物分子开环和环化等其他化学结构润饰办法 了解先导化合物优化的首要作业内容 了解成盐、成酯、成酰胺润饰的类型、根本办法 把握新药开发的根本途径 把握先导化合物、前药、软药的概念 把握先导化合物开掘的根本途径与优化的根本办法 把握有机药物化学结构润饰的意图与根本办法 才能方针： 能写出新药开发根本途径，先导化合物、 前药、软药的界说，先导化合物开掘的基 本途径与优化的根本办法，有机药物化学 结构润饰的意图与根本办法 学习方针 能使用结构润饰的根本原理与办法处理药 物临床使用呈现的问题 能解说药物结构润饰前后的不同点和对其 临床使用的含义 本章结构图 新药的研讨与开发简介 先导化合物的开掘 先导化合物的优化 有机药物的化学结构润饰 同步测验 实训项目 药物化学研讨的中心问题之一，是规划并组成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其根本 思路是：在进步挑选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效联系规则，寻求新的显效结构 或结构类型，估计和取得高效低毒的新药。研讨这 些问题的内容和办法，就是新药研制的根本途径和 办法，简称新药规划(Drug Design)。 实际上，新药研制包含药物分子的探究和研讨， 动物非临床实验研讨，临床医治和作用验证，药用 剂型的规划，药用剂量规模的确认，医药出产请求， 副作用的查询，药物临床再点评等诸阶段，其中新 药规划即药物化学的研讨规模则限于药物分子的探 索和研讨阶段，包含两个进程：先导化合物的发生 和先导化合物的优化。上述进程包含了全新药物分 子从头规划和现有药物分子的结构改造或润饰。 第一节 先导化合物的开掘 科学合理地发现或创造新药的首要进程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的办法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），简称新药规划（Drug Design ）, 因而先导化合物的开掘便成为现代新药研讨的起点。 先导化合物(Lead compound)又称原型物 (prototype)是通过各种办法或手法确认的具有某种生 物活性的化学结构。浅显地讲：已知有某种活性，而且 可以用来作为进行结构润饰与结构改造的模型，然后以 其为根底取得预期药理作用的药物。 先导化合物的发现有多种途径，通过对近二百年 药物化学开展进程总结，可以概括出八条途径。 从天然活性物质中挑选取得先导化合物 随机与逐个挑选及意外发现先导化合物 在生命根底进程研讨中发现先导化合物 在研讨药物的体内代谢进程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合形式估测、开掘先导化合物 研讨药物的副作用发现先导化合物 从现有药品的总结研讨中发现先导化合物 以药物组成中间体作为先导化合物 从天然活性物质中 挑选取得先导化合物 在药物开展的前期阶段，使用天然产品作为医治手法几 乎是仅有的源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分 离判定具有生物活性物质，仍然是先导物乃至是药物的 重要组成部分。因所取得天然活性物质的来历不同，又 划分为三种途径： 从陆地上动植物体内提取、别离天然活性物质取得先导化 合物 从海洋生物发现生物活性物质取得先导化合物 从微生物的代谢产品中发现生物活性物质取得先导化合物 从陆地上动植物体内提取、 别离天然活性物质取得先导化合物 我国有悠长的前史，中草药和丰厚的医药遗产，是发 现先导物的宝库，民间医治疾病的偏方、验方，也是由 天然物质获取先导物的来历。使用这种途径发现的药物 有许多，如作为新的抗癌药倍受注重的紫杉醇(Taxol)， 最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、 可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。 从海洋生物发现生物活性物质取得先导化合物 这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中收集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里边的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好资料。 从微生物的代谢产品中 发现生物活性物质取得先导化合物 这也是一条十分遍及和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产品被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产品中别离出的一 种胆固醇生物组成抑制剂。尤其在当今的后基因组年代， 科学家可以使用微生物的基因情报对微生物进行改进， 然后可以操控微生物的发酵进程，最有用的发生出所需 要品种的发酵产品。 实例剖析 青蒿素(Artemisin分ine析)：是这从是黄使用天然植物开掘先 花蒿植物(ACHr3temi导si物a a，n开nu发le药)分物的一个典型例H 子CH。3 天 H离 对 氯3C 的恶喹O含性耐OO有疟药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然疟明内倍快制青 作 ： 酯半，作蒿 用 过 经萜特用素 复 氧 硼内别，的 发 键 氢酯是对缺 率 还 化，对人点 较 原 钠是 高 成 还H3生 。 醚 原C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 度系性醛低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体 型R为毒的=还性抗-原H很疟青O低先蒿R，导素因化而合活或性成物性 酯明为，， 化显新利半 成提结用缩 青高构对醛 蒿，类其的 酰药羟 酯物基 等动甲化力醚合学青化物性蒿成，质O 素蒿生也甲物有CH醚活所3 进 抗为R行疟=蒿结药-甲C构。H醚改3 造开发改但了善 青很， 蒿多这 素有些 作效化 为的合 抗物 疟均 先已导发化展组成物药仍物在，深 入地研讨中。 随机与逐个挑选 及意外发现先导化合物 随机与逐个挑选及意外发现曾是取得先导化合物 的最大来历，现在仍为一个牢靠来历。其方法为对 从特有或稀有植物、海洋生物、微生物